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Was bedeutet Halbwertzeit bei der Behandlung mit oralen Antikoagulanzien?

Pharmakokinetik - Die Wissenschaft vom Schicksal der Medikamente im Organismus
Der Arzt muß wissen, wie schnell ein eingenommenes Medikament wirken kann. Wichtig ist dabei vor allem der Anteil und die Geschwindigkeit der Aufnahme aus dem Magen-Darm-Trakt. Es gibt Medikamente, die zu über 90 % aber auch Medikamente, die nur zu einem geringen Anteil aufgenommen werden. Dieses muß von vornherein bei der Festlegung der Dosis berücksichtigt werden.
Eine weitere wichtige Kenngröße ist die Halbwertzeit des Medikamentes im Blut. Diese Angabe ist die Zeit, die benötigt wird, bis eine einmal erreichte maximale Konzentration im Blut auf den halben Wert abgefallen ist (Abbildung 1). Die Kenntnis der Halbwertzeit ist besonders wichtig, da sich aus ihr die Intervalle (Zeitabstände) für die Gabe des Medikamentes ableiten lassen. Es ist natürlich nicht sinnvoll, die nächste Dosis des Medikamentes einzunehmen, wenn die Wirksamkeit, d.h. der Blutspiegel, komplett abgefallen ist. Diese Überlegungen gelten natürlich auch für die Behandlung mir oralen Antikoagulantien, die sehr unterschiedliche Halbwertzeiten haben können (Tabelle).

Aufbau eines wirksamen Cumarinderivat-Spiegels im Blut und Abnahme der Viatmin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren
Wie Sie alle wissen, ist bei einer oralen Antikoagulation eine Absenkung bestimmter Gerinnungsfaktoren erforderlich, um die Gerinnselbildungsneigung insgesamt zu reduzieren. Um eine stabile Absenkung zu erreichen, sind zunächst einmal konstante Blutspiegel der Cumarinderivat-Medikamente (Marcumar®, Falithrom® u.a.) erforderlich.
Cumarinderivate werden nur etwa zu zwei Drittel aus dem Magen-Darm-Trakt in den Körper aufgenommen. Nach der Aufnahme (Resorption) wird der allergrößte Teil an Plasmaeiweiß gebunden, und nur der nicht gebundene Anteil wird wieder abgebaut oder ausgeschieden. Diese Abbaurate schwankt sehr stark zwischen den einzelnen Patienten von 10 % bis zu täglich 40 % der aufgenommene Dosis. Wenn wir dieses betrachten, so wird klar, daß eine befriedigende, stabile Antikoagulation nur erreicht werden kann, wenn entsprechend häufige Kontrollen der Reduktion der Gerinnungsfaktoren stattfinden. Nur so lassen sich diese sehr individuell geprägten Einflüsse erkennen und durch Anpassung der Cumarinderivat-Dosis ausgleichen.

Aufsättigung der Cumarinderivat-Dosis zu Beginn der oralen Antikoagulation
Zu Beginn einer gerinnungshemmenden Behandlung wird zunächst eine höhere Dosis gegeben, um den Blutspiegel aufzusättigen und so relativ rasch in den therapeutisch wirksamen Bereich zu gelangen (Abbildung 2). Ist der wirksame Bereich erreicht, dann braucht nur noch eine Erhaltungsdosis gegeben zu werden, die denjenigen Teil des Medikamentes ausgleicht, der vom Körper innerhalb eines Tages abgebaut wird. Cumarinderivate wirken dem Vitamin K entgegen und verhindern daher, daß die Faktoren II, VII, IX und X so vollständig gebildet werden, daß sie in der Gerinnung wirksam werden.
Mit zunehmendem Cumarinderivat-Blutspiegel fallen diese vier Gerinnungsfaktoren aber unterschiedlich schnell ab. Wie schnell die einzelnen Faktoren abfallen, hängt wiederum von deren Halbwertzeit ab. Denn auch für körpereigene Substanzen gilt - wenn kein Nachschub durch Neubildung erfolgt -, daß sie mit einer festliegenden Halbwertzeit in ihrer Wirksamkeit abfallen. So fällt der Faktor VII mit seiner sehr kurzen Halbwertzeit von etwa 5 Stunden am schnellsten ab, während der Faktor II mit der Halbwertzeit von 72 bis 96 Stunden erst relativ spät abfällt. Dasselbe gilt für den Anstieg. Wird eine Cumarinderivat-Pause eingelegt. Oder die Cumarinderivat-Wirkung durch Störeinflüsse gehemmt, so steigen die Faktoren mit der kürzesten Halbwertzeit am schnellsten wieder an, da der Körper davon relativ am meisten Nachbildung muß (Abbildung2).

Unterschiede zwischen den verschiedenen oralen Antikoagulanzien
In Deutschland gibt es den Wirkstoff Phenprocoumon (Marcumar®, Falithrom® u.a.) mit einer sehr langen Halbwertzeit von 160 Stunden und den Wirkstoff Warfarin (Coumadin®) mit einer Halbwertzeit von 50 Stunden. Die Substanz Acenocoumarol (Sintrom®) hat nur eine sehr kurze Halbwertzeit von 10 Stunden, so daß hier mit stark schwankenden Blutspiegeln zu rechnen ist. Das erschwert eine gute gerinnnungshemmende Einstellung. Wahrscheinlich ist das auch der Grund dafür , daß dieses Präparat in Deutschland nicht mehr auf dem Markt ist (Tabelle).
Der Wirkstoff Phenprocoumon wird weitaus am meisten angewandt, weil es auf Grund seiner langen Halbwertzeit eine konstante, und individuell einstellbare Antikoagulation ermöglicht. Er ist gewissermaßen ein Ozeandampfer, den man durch kurzfristige Störeinwirkungen, wie auch durch eventuelles Auslassen einer einzelnen Tablette nicht sofort von seinem Kurs abbringen kann. Sollten ernsthafte Blutungen unter der Behandlung auftreten, kann man hier allerdings nicht ein Abklingen der Wirkung abwarten, sondern muß Medikamente (Gerinnungsfaktoren oder Vitamin K) geben, um sofort die Gerinnungsfähigkeit des Blutes zu bessern.

Störwirkungen auf den Cumarinderivat-Spiegel und eine gerinnnungshemmende Wirkung
Es gibt eine ganze Reihe von Medikamenten, die der Wirkung der Cumarinderivate entgegenwirken und damit die Gerinnungsfähigkeit des Blutes heraufsetzen. Durch diese Medikamente wird in der Regel ein System in der Leber aktiviert, das zu einem beschleunigten Abbau des Gerinnungshemmer (Cumarinderivates) beiträgt. Dann gibt es Medikamente, die das Cumarinderivat aus der Bindung an Eiweißkörper des Blutes verdrängen und somit den wirksamen Spiegel (nur das freie Medikament ist wirksam) erhöhen. Weitere Einflüsse auf die Wirkung von Cumarinderivat-Medikamente im Körper sind möglich, z. B. psychische Belastungen, Streß, Umstellungen von Lebensgewohnheiten. Natürlich gibt es auch die Möglichkeit durch eine größere Aufnahme von Vitamin K mit der Nahrung. Hierbei ändert sich aber nicht der Blutspiegel des Medikamentes, sondern die Aktivität der betroffenen Gerinnungsfaktoren.

Auf die Wirkungszu- und abnahme von Gerinnungshemmern achten
Um auf die zahlreichen Wechselwirkungen zwischen einer Behandlung mit Gerinnungshemmern (Cumarinderivat-Medikamenten) und eventuell nötig werdenden weiteren Medikamenten vorbereitet zu sein und die Dosis entsprechend anpassen zu können, wird Sie Ihr behandelnder Arzt bei der Verordnung dieser Medikamente darauf hinweisen. In Zweifelsfällen kann der Beipackzettel des neuen Medikamentes Auskunft geben, ob eine Wirkungszu- oder Abnahme der Gerinnungshemmer (Cumarinderivate) zu erwarten ist.

Der Einsatz der sehr wirksamen Gerinnungshemmer bedarf einer genauen und individuellen Gerinnungs-Kontrolle
Die Halbwertzeit der Cumarinderivat-Medikamente, wie auch die der durch sie beeinflußten Gerinnungsfaktoren ist bedeutsam für das Einsetzen der Wirkung, die Stabilität der gerinnungshemmende Einstellung und auch die Empfindlichkeit gegenüber verschiedenen Störwirkungen auf die Behandlung. Der komplizierte Aufnahme- und Abbaumechanismus der Cumarinderivat-Medikamente im Körper ist von Patient zu Patient sehr verschieden und kann durch Störwirkungen, wie die Einnahme weitere Medikamente, zusätzlich beeinflußt werden. Das erklärt , daß der Einsatz der sehr wirksamen Cumarinderviate genau und individuell durch Gerinnungsuntersuchungen kontrolliert werden muß und weiterhin, warum die einzelnen Patienten so unterschiedliche Dosierungen benötigen.

Dr. med. Wolfgang Prohaska, Herzzentrum NRW, Bad Oyenhausen.

(Juni 2006)